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“我們希望Siglec-15會是一系列免疫治療新靶點中的第一個，來幫助那些對當(dāng)前免疫治療無反應(yīng)的腫瘤患者”。——陳列平教授

陳列平教授簽名照。圖片由周學(xué)迅先生提供

2018年10月份陳列平教授在 Cell 上發(fā)表了一篇題為A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization的綜述，提出并強調(diào)了“免疫正?；钡母拍?。

文章指出，近年來，腫瘤免疫治療經(jīng)歷了一個范式轉(zhuǎn)變，從系統(tǒng)性提高免疫反應(yīng)活性的免疫增強（immune enhancement）轉(zhuǎn)變到選擇性糾正腫瘤微環(huán)境中免疫缺陷的免疫正?；?/strong>（immune normalization）。免疫正?；母拍顝娬{(diào)了在腫瘤進展過程中識別免疫反應(yīng)的特定缺陷或功能異常的重要性，并制定特定策略糾正這些缺陷，以恢復(fù)體內(nèi)正常的抗腫瘤免疫能力。免疫正?；ㄟ^解除受阻斷的免疫反應(yīng)來增加體內(nèi)抗腫瘤反應(yīng)，而免疫增強的目的是激活免疫系統(tǒng)來提高抗腫瘤反應(yīng)。我們可以將免疫反應(yīng)過程看作是一條有水流的管道。在這種情況下，正常的免疫反應(yīng)就是管道有正常通暢的水流。如果管道堵塞，水流將受到影響，管道將無法充分排水。在這種情況下，“增強”策略可以解釋為增加管道內(nèi)壓力，以克服排水不足，但如果管內(nèi)壓力增加太多，則會有破壞管道的相關(guān)風(fēng)險。相反，“正常化”策略則會通過識別并解除阻塞以恢復(fù)正常引流，且不會危及管壁（圖1）。

圖1 “免疫正?；盫S“免疫增強”

那如何識別找到“水流中的阻塞”，即免疫正?；呗灾械陌袠四?？

陳列平教授提出了三點標準：（1）該靶標是由于腫瘤的生長和/或隨后的免疫監(jiān)視而誘導(dǎo)的；（2）其在腫瘤微環(huán)境中選擇性高表達而正常組織中有較低的表達量；（3）其能夠引起免疫逃避，并且操縱其可以重置或重編程腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫。有了這些特點，腫瘤免疫療法可以避免過度的自身免疫毒性而取得相當(dāng)大的治療效果。陳列平教授團隊使用這一嚴格的標準來鑒定新的免疫調(diào)節(jié)分子，特別是在B7-H1（PD-L1）陰性的腫瘤中，找到了不少免疫治療新靶標。2018年12月，其團隊就曾在Cell上發(fā)表題為Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的論文，證明了纖維介素蛋白1(Fibrinogen-like protein 1, FGL1)是LAG-3的一個重要的功能性配體，并揭示了該LAG-3-FGL1通路在腫瘤免疫中的作用（詳見BioArt：Cell亮點丨陳列平團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸新通路）。

2019年3月4，耶魯大學(xué)陳列平教授團隊（第一作者為王俊博士和孫靜瑋博士）在Nature Medicine上發(fā)表題為Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy的文章，鑒定并證明了又一個分子——Siglec-15是一免疫抑制分子，并可作為正?；庖咧委煹臐撛诎袠恕?/span>

該團隊構(gòu)建了一個高通量功能篩選系統(tǒng)（genome-scale T cell activity array, TCAA），以在體外識別調(diào)節(jié)T細胞活性的細胞表面分子（圖2）。

圖2 TCAA篩選系統(tǒng)圖示

TCAA包含超過6500個人類基因，編碼人類基因組中超過90%的跨膜蛋白，單個基因在陣列中短暫表達。他們設(shè)計了一種基于293T細胞的人工抗原呈遞細胞系（aAPC），該細胞系表達一種用于T細胞受體激活的膜相關(guān)抗人CD3（OKT3）單鏈可變片段（scFv），以及一些跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因（DAP10、DAP12、FCER1G和CD3Z）以促進膜蛋白表達【1】。研究者使用Jurkat T細胞來檢測靶基因的功能及其對T細胞活性的影響，Jurkat T細胞中穩(wěn)定表達了一個由NF-κB或NFAT反應(yīng)元件驅(qū)動的綠色熒光蛋白（green fluorescence protein, GFP）報告基因。這樣通過與空白對照組對比，就可以利用GFP信號強弱來鑒定aAPC上表達的膜蛋白對T細胞活性的影響。持續(xù)抑制或增強GFP信號的基因在多輪TCAA篩選后被選擇，隨后在體內(nèi)和體外進行綜合分析。在這些候選基因中，一些是已經(jīng)被報道的共刺激分子（B7-1, B7-2, CD200, CD70），凋亡相關(guān)基因（FASL, TRAIL, GZMB）或共抑制分子（KLRD1, BTN3A3等等），這也驗證了TCAA系統(tǒng)的準確性。

通過TCAA系統(tǒng)篩選，研究團隊發(fā)現(xiàn)Siglec-15可持續(xù)地抑制T細胞活性，并有可能滿足正?；庖咧委煹闹饕卣?/span>【2】，因此被選擇以進行后續(xù)研究。Siglec-15是一個唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素家族（Siglec family）基因，編碼一個非常短的胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）【3】。蛋白質(zhì)序列分析顯示，Siglec-15 ECD包含一個免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）和一個2型恒定區(qū)（IgC2），與B7基因家族具有30%以上的相似性。這些數(shù)據(jù)表明，Siglec-15與B7基因家族關(guān)系密切，可能與B7家族成員共享免疫調(diào)節(jié)功能。

隨后研究團隊發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)正常人體組織和各種免疫細胞亞群中Siglec-15mRNA的表達很少，但可以在巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)。通過流式細胞術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)Siglec-15在小鼠CD11b + F4/80 +外周巨噬細胞，新鮮骨髓來源的CD11b + Gr-1 +髓系細胞和骨髓來源的CD11b + F4/80 +巨噬細胞（BMDMs）中有低水平的表達量，但在其他淋巴細胞和髓系細胞亞群中未檢測到其表達。利用Siglec-15全身基因敲除小鼠以及在巨噬細胞中條件性敲除Siglec-15小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)Siglec-15基因敲出并不會導(dǎo)致小鼠自身免疫疾病或其他癥狀，之后進行一系列體內(nèi)體外實驗，證明了巨噬細胞/髓系來源的Siglec-15可以通過調(diào)節(jié)細胞生長來抑制抗原特異性T細胞的免疫應(yīng)答。

然后，通過TCGA數(shù)據(jù)庫的Meta分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在人多種腫瘤中，Siglec-15mRNA表達量都上調(diào)。在241個人非小細胞肺癌NSCLC樣本中，通過免疫組化分析，研究人員發(fā)現(xiàn)Siglec-15可以在腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細胞或腫瘤細胞，以及腫瘤浸潤的巨噬/髓系細胞上檢測到。同時發(fā)現(xiàn)B7-H1（PD-L1）和Siglec-15表達之間沒有相關(guān)性（r=0.035，p=0.60），只有7/218（3.2%）的病例兩個標志物均為陽性。

最后，研究人員利用小鼠腫瘤模型進一步證明了Siglec-15是腫瘤免疫治療正?；呗缘臐撛诤蜻x者。研究人員將B16-GMCSF腫瘤細胞接種到Siglec-15基因敲除小鼠體內(nèi)，與野生型小鼠相比腫瘤生長緩慢，基因敲除小鼠生存期延長，同時基因敲除小鼠腫瘤中CD8+T細胞，NK細胞的浸潤也增多。此外，研究團隊設(shè)計了抗Siglec-15單克隆抗體α-S15，將其用在多種小鼠腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)其的確可以阻斷巨噬/髓系細胞來源的Siglec-15的免疫抑制作用來提高體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

總之，本文鑒定并證明了Siglec-15是一免疫抑制分子，并可作為腫瘤免疫治療正?；呗缘臐撛诤蜻x者。值得一提的是，文章也表明，目前測試人源化Siglec-15單克隆抗體（NC318）對人實體腫瘤影響的一期臨床試驗（NC03665285）正在進行。

針對該項研究，陳教授簡要總結(jié)了該發(fā)現(xiàn)以及意義。他表示：

“Siglec-15是一新的免疫調(diào)節(jié)靶點，在腫瘤微環(huán)境能抑制免疫反應(yīng)。Siglec-15在腫瘤微環(huán)境中的M2型巨噬細胞以及在包括肺癌、卵巢癌和頭頸癌等在內(nèi)多種人體腫瘤細胞中的表達上調(diào)，且其表達與B7-H1（PD-L1）是互斥的。實驗證明，Siglec-15在體外和體內(nèi)都能抑制抗原特異性T細胞反應(yīng)。Siglec-15是B7-H1（PD-L1）陰性腫瘤（抗PD治療對其無效）中的主要免疫抑制因子。我們希望Siglec-15會是一系列免疫治療新靶點中的第一個，來幫助那些對當(dāng)前免疫治療無反應(yīng)的腫瘤患者。我們研究表明，Siglec-15敲除小鼠沒有發(fā)生自身免疫病或其他疾病，這表明，Siglec-15的阻斷在正常細胞上并不會產(chǎn)生嚴重的副作用。NC318，是第一個阻斷Siglec-15免疫抑制性的新藥，對NC318的1/2期臨床試驗也正在進行?！?/span>

原文如下：

“Siglec-15 (S15) is a novel immunomodulatory target and was identified as an immune suppressor in the tumor microenvironment (TME).S15 is upregulated on M2 macrophages in the TME and human cancer cells including lung, ovarian and head and neck cancers.S15 suppresses antigen-specific T cell responses in vitro and in vivo.S15 expression is mutually exclusive to B7-H1 (PD-L1), partially due to its induction by macrophage colony-stimulating factor and downregulation by IFN-γ.S15 is a major immune suppressor in B7-H1- (PD-L1-) negative tumors, which are resistant to currently approved anti-PD therapies.We hope S15 will be the first in a series of novel targets for immunomedicines to help patients not responding to current immunotherapy drugs.Studies showed that S15 knock-out mice did not develop autoimmune or other diseases, suggesting that S15 inhibition may not be associated with adverse effects on normal cells.

In preclinical research, it was observed that S15 promoted the survival and differentiation of suppressive myeloid cells and negatively regulated T cell function, allowing cancer to avoid immune destruction.NC318, a first-in-class immunomedicine against S15, blocked the negative effects of S15.A first-in-human Phase 1/2 clinical trial is ongoing for NC318.”

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0374-x

1. Wang, J., et al., Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell, 2019. 176(1-2): p. 334-347.e12.

2. Sanmamed, M.F. and L. Chen, A. Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization. Cell, 2018. 175(2): p. 313-326.

3. Angata, T., et al., Siglec-15: an immune system Siglec conserved throughout vertebrate evolution.Glycobiology, 2007. 17(8): p. 838-46.

——轉(zhuǎn)自BioArt

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